MS HASTALIĞI - MULTİPL SKLEROZ

Multipl sklerozda ilaç araştırmaları
Prof. Dr. Gülşen Akman-Demir
İstanbul Tıp Fakültesi MS HASTA OKULU, 2007

Giriş
Multipl skleroz (MS) genç erişkinleri etkileyen, tekrarlayan ataklarla seyreden, bazı hastalarda birikici nörolojik özürlülüğe yol açabilen bir hastalıktır. MS genç erişkinlerde travmalardan sonra en sık nörolojik özürlülük yaratan hastalık olma özelliğini korumaktadır. Bugün MS hastalarında kullanılabilen pek çok hastalık seyrini etkileyen ilaç mevcuttur. Buna karşın bütünüyle tedavisi henüz mümkün değildir. Hastalık seyrini etkileyen ilaçlar kullanıldıkları sürece atak sıklığını azaltmakta, hatta tümüyle atakları ortadan kaldırabilmektedir; bu da hastalığın birikici özürlülük yaratmasını engellemekte veya geciktirmektedir. 2007 yılı Mart ayı itibarı ile Türkiye’de uzun vadeli MS tedavisi için ruhsatlandırılmış dört değişik ilaç mevcuttur. Bunlar piyasaya giriş sırasına göre, interferon beta 1b (Betaferon), kas içi injeksiyonla verilen interferon beta 1a (Avonex), cilt altı injeksiyonla verilen interferon beta 1a (Rebif) ve glatiramer asetattır (Copaxone). Bunların dışında ABD ve Avrupa’da MS tedavisinde daha özel durumlarda kullanılmak üzere ruhsat almış olan, ancak ülkemizde MS tedavisi için ruhsatlı olmayan mitoksantron ve natalizumab seçenekleri de mevcuttur. Bu ilaçların her biri MS hastalarında atak sıklığını ve ilerleme hızını belirli oranlarda azaltabilmektedir. Bununla beraber yukarıda anılan ilaç seçeneklerinin pek çoğuna cevapsız olan hastalar da vardır. Ayrıca bütün bu tedavi seçenekleri injeksiyonla verilen ilaçlardır; buna bağlı çeşitli düzeylerde kullanım zorlukları içerebilirler. Bu nedenlerden dolayı halen MS tedavisine yönelik klinik araştırmalar süregelmektedir.

Kanıta dayalı tıp
Bir tedavi seçeneğinin gerçekten bir hastalığa iyi gelip gelmediğinin geniş ölçekli hasta gruplarında karşılaştırmalı olarak ortaya konması zorunludur. Bugün hastalıkların tedavisinde ruhsatlanmış olan “standart” tedaviler de birkaç yıl öncesinin ilaç araştırmaları sonucunda etkinliklerini kanıtlayıp bu konuma gelmişlerdir. Bu ilaç çalışmalarının bir kısmı ülkemizde de yürütülmüştür.

MS çok değişken seyir gösterebilen ve çok farklı şekillerde karşımıza çıkabilen bir hastalıktır. Farklı tip hastalarda aynı tedaviler etkili olmayabilir. Ayrıca uzun yıllar atak geçirmeyen ve iyi seyir gösterebilen hastalar da vardır. Böyle hastalarda herhangi bir ilaç kullanılıyorsa da iyi seyrin hastalığın kendi doğasından mı yoksa ilacın etkisinden mi kaynaklandığı hiçbir zaman bilinemeyebilir. Bu nedenle, bir ilacın etkinliğinin kanıtlanması için ilaç araştırmasının benzer özellikler taşıyan bir hasta grubunun üzerinde yürütülmesi zorunludur. Benzer bir yaş aralığında, benzer atak sıklığı gösteren ve benzer özürlülük düzeyine sahip hastaların incelenmesi gerekir. Gerekli karşılaştırmaların yapılabilmesine olanak sağlayan istatistiksel hesapların gerçekleştirilebilmesi için çok sayıda hastanın incelenmesi zorunludur. Tek bir merkezde böyle benzer özellikler gösteren bu kadar çok sayıda hastanın bulunması mümkün olmadığından, ilaç araştırmaları genellikle çok uluslu-çok merkezli araştırmalar şeklinde yürütülmektedir.

Bu tür bir araştırmanın başlatılması ve yürütülmesi dört aşamalı bir süreçtir:
Hayvan çalışmaları (klinik öncesi faz)
Hastalıkların oluşum mekanizmaları anlaşıldıkça, bu mekanizma üzerinde etkili olabilecek teorik tedavi seçenekleri oluşmaya başlar. Bu teorik tedavi seçenekleri ilk olarak hastalıkların hayvanlar üzerinde geliştirilen modelleri üzerinde denenir. Örneğin, MS hastalığının modeli olarak farelerde, sıçanlarda ve daha gelişmiş hayvanlarda oluşturulmuş olan deneysel alerjik ensefalomiyelit modeli kullanılmaktadır. Pek çok ilaç seçeneği öncelikle bu modelin oluşturulduğu hayvanlar üzerinde ön denemelerden geçmekte, tedavinin olası yararlarının yanı sıra yan etkileri ve olası riskleri de değerlendirilmektedir. Böyle denenen ilaçlardan pek çoğu ya etkisiz bulunduğu ya da yan etkileri nedeniyle daha bu aşamada gündem dışında kalmakta, çok az seçenek bu aşamayı geçerek klinik faza ulaşabilmektedir.

Birinci faz çalışmaları:
Hayvan modeli üzerinde başarı ile denenmiş olan ve önemli bir risk taşımadığı belirlenen ilaçlar bu aşamaya alınır. Az sayıda sağlıklı gönüllü üzerinde çeşitli dozlarda denemeler yapılır. Bu fazdaki çalışmaların başlıca hedefi yan etkilerin belirlenmesi ve yan etkilerin hangi dozda ortaya çıktığının tespitidir.

İkinci faz çalışmaları:
Birinci fazı başarı ile geçmiş olan ilaçlarda faz 2 çalışmalar yürütülebilir. Burada hedeflenen hastalığa sahip olan gönüllü hastalar üzerinde ilacın bir önceki fazda belirlenen çeşitli dozları denenir. Az sayıda hasta görece kısa bir süre izlenir. MS hastalarında genellile faz 2 çalışmalar 6 ay ila 1 yıl arasında sürer. Burada ilacın hem hastalığın belirli parametreleri üzerindeki etkileri hem de olası yan etkileri değerlendirilir.

Üçüncü faz çalışmaları:
Bir ilacın piyasaya çıkmadan önceki en son ve en geniş katılımlı araştırması bu fazda yapılır. MS hastaları üzerinde yürütülen faz 3 çalışmalarda genellikle 1000 cıvarında gönüllü hastanın katılımı hedeflenir. Takip süresi de genellikle 2 yıl veya daha uzundur; bu sürenin sonunda da çoğu zaman uzatma fazı vardır. Bu çalışmalar yukarıda da belirtildiği gibi genellikle çok uluslu ve çok merkezli çalışmalar olarak yürütülür. Çok sayıda farklı merkezin katılımına rağmen bütün incelemeler standart bir biçimde gerçekleştirilir ve bütünlük sağlanır. Bu aşamada ön planda ilacın hastalığın önceden belirlenmiş parametreleri üzerindeki etkisinin değerlendirilmesidir. Bunun yanı sıra yan etkiler de değerlendirilir. Etkileri yüksekse, yan etkileri de düşükse (veya etkinlik açısından göze alınabilir düzeydeyse) ilaç ruhsat alma aşamasına gelir ve bürokratik sürecin sonunda piyasaya çıkmaya hak kazanarak eczanelerde yerini alır.

Dördüncü faz çalışmaları:
Bir ilaç piyasaya çıktıktan sonraki aşamada o ilaçla ilgili yürütülen araştırmaları kapsar.

Plasebo
“Bir ilaç alıyor olmak” fikrinin yarattığı telkin bile aslında etkisiz olan bir ilacın etkiliymiş gibi algılanmasına yol açabilir. Bu yanılsama hastayı etkileyebildiği gibi onu izleyen hekimi de etkileyebilir. Bu nedenle bir ilacın etkin olup olmadığının araştırılırken mutlaka ilaç araştırmasına katılan hastaların bir grubu ilacı almayan kontrol grubu olarak ayrılır. Kontrol grubu araştırmanın niteliğine göre genellikle boş ilaç anlamına gelen “plasebo” alır; bunun görünümü ve dolgu maddesi denenmekte olan ilaçla aynıdır sadece etken maddeyi içermez. Hastaların ve izleyen hekimin yukarıda belirtilen telkin etkisinde kalmaması için aktif ilacı mı yoksa plaseboyu mu aldığını bilmemesi gerekir. Bu durum “çift kör” olarak adlandırılır. Bazı durumlarda, deneysel ilaç piyasada mevcut ruhsatlı tedavi seçeneklerinden biri ile karşılaştırılır. Bu durumda plasebo kontrollü değil de aktif kontrollü bir ilaç çalışmasından söz edilir. Ancak, bu durum genellikle kesinleşmiş tedavisi bulunan hastalıklar için, bu tedaviden daha iyi bir seçeneğin araştırılması sırasında söz konusudur.

 

Hasta hakları
Klinik ilaç araştırmaları, büyük sorumluluk gerektiren ve çok titizlikle denetlenmesi gereken çalışmalardır. Her ülkenin böyle çalışmaları onaylayan bir resmi kurumu vardır. Ülkemizde gerek araştırma ilaçları ile yürütülen çalışmaları, gerekse ilaçların ruhsatlandırma işlemlerini yürüten kurum Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’dür. Öncelikle araştırmanın yürütüleceği bütün hastanelerin kendi Etik Kurulu’nda çalışmanın onaylanması gereklidir, bundan sonra Sağlık Bakanlığı’nın onayına sunulur ve ancak bu onay alındıktan sonra ilaç araştırması başlatılabilir. Çalışmayı yürüten hekimlerin ve çalışmaya katılan gönüllülerin sorumlulukları aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

Hekimin sorumlulukları

  • Çalışmaya katılan gönüllü hastanın ve gerekirse yakınlarının çok ayrıntılı bir biçimde bilgilendirilmesi, bütün sorularının açık ve net bir biçimde cevaplanması
  • Çalışmaya katılımın gönüllülük esasında süreceğinin vurgulanması, yani hastanın istediği anda onayını çekerek çalışmadan çıkabileceğinin vurgulanması
  • Çalışmaya katılan gönüllü hastanın her an hekime veya onun ekibinden bir yetkiliye ulaşabileceğinin güvencesinin verilmesi
  • Hastanın çalışmaya katılmak istememesi veya çıkmak istemesi durumunda hekimi ile ilişkilerinin değişmeyeceğinin güvencesinin verilmesi
  • Çalışma süresince hastanın sağlık durumunun en ön planda tutulması ve yakından takibi

Hastanın sorumlulukları

  • Çalışma koşullarının gerektirdiği sıklıkta kontrollere gelmesi
  • Çalışmanın izin vermediği ilaçları kullanmaması
  • Çalışma süresince çalışmaya katılan kadın gönüllülerin gebe kalmama konusunda azami dikkat göstermesi

Sponsor firmanın sorumlulukları

  • Çalışmanın bütün giderlerinin karşılanması (muayeneler, tetkikler, ilaç bedelleri, kliniğe gidiş geliş masrafları, vs)
  • Çalışmaya katılan gönüllülerin sigortalanması
  • Mümkünse, çalışma tamamlandıktan sonra ilacın piyasaya çıkacağı zamana kadar geçen sürede çalışma ilacının istekli hastalara verilmeye devam edileceğinin güvencesinin verilmesi
  • Çalışmanın yürütüldüğü diğer merkezlerde görülebilecek olası yan etkilerin bir an önce bütün çalışma merkezlerine ve Sağlık Bakanlığı’na bildirilmesi

Sonuç
Sonuç olarak, ilaç araştırmaları diğer pek çok hastalıkta olduğu gibi multipl sklerozda da daha etkin tedavilerin bulunabilmesi için gerekli ve zorunlu süreçlerdir. İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı’ndaki MS ve Demiyelinizan hastalıklar biriminde 2001 yılından bu yana pek çok klinik ilaç araştırması yürütülmüştür ve yürütülmektedir. Sevindirici bir gelişme, ülkemizde bu araştırmalara aktif olarak katılan merkezlerin sayısının her geçen gün artmakta olmasıdır.

                                                                                         
                                                                                            Devamı